(上)◎文╱周梅芳
冠心症的治療在過去的幾十年有了相當大的突破，由氣球擴張術(balloon angioplasty，POBA/PTCA)到金屬血管支架(bare metal stents)的研發，使冠心症導致的死亡率大幅降低，血管支架很快便成為治療穩定或不穩定冠心症的主流。然而，金屬血管支架產生再狹窄(restenosis)或血管重建（revascularization）等併發症，往往使得患者必須再進行第二次手術。直到1990年代晚期，許多研究報告指出塗藥血管支架(drug-eluting stents) 可進一步改善金屬血管支架產生的血管再狹窄或血管新生情形，因此，目前已廣為使用於冠心症的治療。由於國內的健保仍無法完全給付塗藥血管支架的使用，對於動輒數萬元的塗藥血管支架，並非所有患者皆負擔得起，然而，塗藥血管支架真的是萬靈丹嗎？可以一勞永逸嗎？值得進一步探討。
Q1： 何謂塗藥血管支架？塗藥血管支架所使用的藥品有哪些？機轉為何？塗藥血管支架係在血管支架塗上藥物，以減少血管支架內再狹窄(in-stent restenosis, ISR)發生機率。植入血管支架對於血管內皮細胞無疑是一種破壞，血小板會聚集於受損的組織，在血管支架周圍產生血栓，因此，進行血管支架植入的患者，必須長時間（六 ~ 十二個月或更長）服用雙重抗血小板藥物（aspirin+ clopidogrel ）。另一方面，ISR是一種自然發生的血管修復機制，過程包括血管內皮細胞轉移（endothelial cell migration）、細胞外基質（extracellular matrix）以及血管內膜（intimal）形成，能抑制 ISR發生的藥物將可作為塗藥支架所使用。目前塗藥血管支架可應用的藥物包括四大類：抗癌瘤藥物（Anti-neoplastics）、免疫抑制劑（Immunosupressives）、細胞轉移抑制劑（Migration Inhibitors）、癒合促進因子（Enhanced Healing Factors）。其中，抗癌瘤藥物及免疫抑制劑是目前最常使用的兩大類藥品。以下，茲就此四類簡單說明。一、抗癌瘤藥物（Anti-neoplastics）這一類的藥品最常用於塗藥血管支架就是紫杉醇（paclitaxel），紫杉醇可使細胞內微小管聚集，避免細胞分裂，達到抑制細胞生長或減少新生血管內膜（neointimal）的形成，另外，也有研究指出Methotraxate、Vincristine以及Statin類降血脂藥，可提供類似的效果。二、免疫抑制劑（Immunosupressives）這類藥品通常是用於器官移植後，避免排斥的發生，由於可抑制DNA的生合成，達到停止細胞週期運轉的功能，因此也有助於改善植入血管支架後出現血管再狹窄的情形。常用於塗藥血管支架的包括sirolimus、zotarolimus、everolimus、tacrolimus等，而sirolimus對於血管內皮的增生更有優異的抑制效果。三、細胞轉移抑制劑（Migration Inhibitors）使用這類藥品主要是避免血管內皮細胞轉移到血管支架內側；因為一旦平滑肌細胞轉移到血管支架空腔內，便會產生細胞外基質，降低血液的流通性，因此，避免血管內皮細胞轉移，將有助於避免使用血管支架後產生的血管再狹窄。Batimastat和halofuginone便是屬於這一類藥品。四、癒合促進因子（Enhanced Healing Factors）促進受損血管壁的修復對於預防ISR是最緩和的策略，Vascular endothelial growth factor (VEGF)是這類藥品的代表。VEGF提高支架植入部位血管的修復速度，降低因組織受損後引發的趨化作用(chemotaxis)，避免血小板在受損組織的聚集產生血栓，達到降低ISR發生機率。可提供Nitrous oxide （NO）的化合物也被認為可能能提供相同的作用。（待續）
（本文作者為三軍總醫院臨床藥學部藥師）
本文轉載自 "藥師周刊第1628期" 98 / 6.29~7.05
(中)◎文╱周梅芳
Q4：塗藥支架可能產生的不良反應有哪些?塗藥支架上市後，因有效改善金屬支架產生的血管再狹窄或血管重建情形，使用率在短期內快速上昇，直到2006年BASKET-LATE study 及Camenzind meta-analysis發表了相關研究結果：追蹤植入塗藥血管支架後18個月至3年，發現植入塗藥血管支架後會明顯增加死亡率及發生心肌梗塞的機會。這兩個意外的結果使醫界對於塗藥支架的使用出現爭議。FDA在2006年12月12日也特別提出使用塗藥支架之警訊，但因為研究對象數量較少且發生機率低，發生的原因、機制也不明，因此認為塗藥的心臟支架是安全的，不過對於病情較複雜的患者（如：糖尿病、急性心肌梗塞、多重血管疾病）仍須長時間追蹤不良反應。而國內衛生署也陸續接獲多起塗藥血管支架不良反應個案，到底塗藥支架的安全性報告如何呢？與金屬血管支架有何差別？以下就主要的不良反應作簡單討論。
1. 死亡率2006年在Barcelona的心臟學世界會議(World Congress of Cardiology in Barcelona)發表一篇統合性分析（meta-analysis）研究結果，接受sirolimus塗佈血管支架的患者，在2-3年後死亡機率明顯上昇。2007年有一篇針對接受塗藥支架患者，觀察6個月的研究（Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry observational study）報告也提出類似的結果。不過，另外也有許多系統性回顧或統合性分析研究將術後追蹤的時間延長至4~5年，則發現相較於金屬支架，死亡率並沒有增加。2. 支架內血栓形成（sten thrombosis, ST）接受血管支架之患者若術後出現ST，癒後較不理想，也可能導致猝死。早期ST發生機率，使用金屬支架或塗藥支架是沒有差異的。但是在術後1年發生的晚期ST，相較於金屬支架，使用塗藥血管支架有較高的趨勢。3. 血管內皮細胞功能異常(Endothelial dysfunction)血管內皮細胞功能異常可能發生在粥狀動脈硬化初期或是植入血管支架時對血管造成的傷害。曾有研究指出，使用塗藥血管支架造成血管內皮細胞功能異常的機會較高。4. 晚期獲得的支架貼壁不良 （Late-Acquired Incomplete Stent Apposition, Late- Acquired ISA）Late-Acquired ISA是指經由血管內超音波觀察到血管支架與血管壁出現完全分離的情形，與late ST發生有關，原因可能是與血管支架植入後，血管發生「正向重新塑造（positive vessel remodeling）」所導致。對植入血管支架之患者進行6個月的追蹤，發現使用塗藥血管支架的患者有較高的比例會出現Late- Acquired ISA，不過，對於術後更長時間的追蹤，目前並無相關報告。雖然塗藥支架可以有效降低金屬血管支架產生的血管再狹窄或血管新生情形，但是仍有許多副作用及不良反應被提出，病患若有需要使用血管支架時，必須經專科醫師作詳細評估，患者本身及家屬也盡可能針對可能發生的不良反應有進一步瞭解後，再決定是否要自費負擔塗藥支架，千萬不要趨之若鶩。（待續）
（本文作者為三軍總醫院臨床藥學部藥師）
本文轉載自 "藥師周刊第1629期" 98 / 7.06~7.12
(下)◎文╱周梅芳
Q2：何種情況可以使用塗藥血管支架？依據我國現行「全民健康保險部分給付塗藥血管支架作業」：保險對象如符合血管支架之適應症，經醫師詳細說明並充分瞭解後，可選擇使用較昂貴且未納入健保給付範圍之塗藥血管支架，唯超出健保局給付金額部分，需自行負擔。血管支架之適應症簡述如下（詳細內容可參閱健保條文）：1. 於執行心導管氣球擴張術時(或術後二十四小時內)冠狀血管產生急性阻塞(acute closure)或瀕臨急性阻塞狀況者(threatened closure)。2. 原發性病灶(DE NOVO lesion)血管內徑>=2.5毫米，經氣球擴張後，殘餘狹窄經測量仍大於百分之四十以上者。3. 經皮冠狀動脈擴張術後，原病灶再發狹窄大於百分之五十之病灶。4. 冠狀動脈繞道手術(CABG)後，繞道血管發生百分之七十以上之狹窄病灶。5. 分支血管開口處(ostial)病灶，且血管內徑>=2.75毫米，狹窄>=70%。6. 慢性完全阻塞(二個月(含)以上)。7. 急性心肌梗塞發作12小時(含)以內進行氣球擴張術。8. 每一病人每年給付三個血管支架為限，但內膜剝離長度大於50毫米之情況除外。
Q3：何種情形不適用塗藥血管支架？除了經濟上的考量之外，當患者出現下列不適合血管支架的情形時，當然也就不適合塗藥血管支架。1. 血管內徑過小（＜2.5 毫米）。 2. 血管阻塞的狀況經評估後，無法被氣球導管擴張。3. 對塗佈的藥物或是對作為支架的不銹鋼材料過敏另外由於進行血管支架植入後，必須長時間服用抗血小板藥物，因此對於抗血小板藥物過敏之患者，或是正處於出血狀態或極易出血患者，以及服藥順從性不佳的患者，也不建議。（全文完）
參考文獻1. 中央健康保險局作業彙編，全民健康保險部分給付塗藥血管支架（醫院篇），9812152. FDA Statement on Coronary Drug-Eluting Stents, http://www.fda.gov/cdrh /news/ 091406. html．3. Pfisterer ME, Kaiser CA, Bader F, Brunner-La Rocca HP, Bonetti PO, Buser PT. Late clinical events related to late stent thrombosis after stopping clopidogrel: prospective randomized comparison between drug-eluting versus bare-metal stenting. Program and abstracts from the American College of Cardiology 55th Annual Scientific Session; March 11-14, 2006. 4. Maluenda G, Lemesle G, Waksman R. A critical appraisal of the safety and efficacy of drug-eluting stents. Clin Pharmacol Ther. 2009;85(5):474-80.5. Cilingiroglu M, Khan F. Drug-eluting stents and vulnerable plaque. Curr Atheroscler Rep. 2009;11(2):146-8.（本文作者為三軍總醫院臨床藥學部藥師）
本文轉載自 "藥師周刊第1630期" 98 / 7.13~7.19
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