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2019年5月20日星期一

神奇的老藥：阿斯匹靈 (上) (下)

◎文╱林宗坤
阿斯匹靈用於男性或女性之心肌梗塞與腦梗塞的二級預防（病人之疾病再發生）已是許多臨床醫師的共識及處方原則，但由最新的研究顯示，阿斯匹靈對心肌梗塞與腦梗塞的一級預防在男女性別上則有不同的效果是大家應該注意的最新知識，但如何使用阿斯匹靈時仍要衡量其副作用的風險，尤其是消化道出血的危險。美國預防服務工作小組（US Preventive Services Task Force, USPTF）回顧自2002年以後的文獻，新的證據評估對於使用阿斯匹靈在一級預防心血管疾病（包括不曾罹患過冠心病、心肌梗塞、中風病史的成年人）的好處與壞處之間，此研究特別著重於綜合整理分析在性別上的差異，對於是否鼓勵成年男性或女性服用阿斯匹靈在一級心血管疾病的預防，則需要同時衡量病人的：疾病危險因子評估、年齡、性別、腸胃道副作用、病人喜好與併用藥物等。USPTF最後建議：阿斯匹靈可以用於男性45-79歲之心肌梗塞一級預防，以及女性55-79歲之腦梗塞一級預防1。

以下是USPTF針對各年齡層男性與女性使用阿斯匹靈用於預防的詳細建議：

1. USPTF鼓勵年齡45-79歲男性使用阿斯匹靈作為心肌梗塞之一級預防，因為根據實證評估降低心肌梗塞的潛在性好處高於增加腸胃道出血的潛在性傷害。（建議等級A：建議使用，有高度確認整體的好處具有重要價值，推薦臨床使用）。

2. USPTF鼓勵年齡55-79歲的女性使用阿斯匹靈作為缺血性中風之一級預防，因為根據實證評估降低缺血性中風的潛在性好處高於增加腸胃道出血的潛在性傷害。（建議等級A）

3. USPTF目前的研究分析證據尚未顯示在年齡超過80歲以上的男性與女性，服用阿斯匹靈對於預防心血管疾病的好處是否優於壞處（建議等級I：總結來說，目前的證據不足，無法評估使用的好處與壞處；無法推薦使用，需考量臨床情形。如果需要使用，病人必須瞭解治療所產生的好處與壞處目前是無法確定與評估的）。USPTF同時也不鼓勵小於55歲的女性和小於45歲的男性使用阿斯匹靈來預防心血管疾病（建議等級D：不建議使用，整體沒有好處或是使用壞處大於好處，不推薦使用）。在USPTF的研究分析中，服用阿斯匹靈用於心血管疾病的一級預防主要衡量其所帶來的優點，因此就必須評估研究與預測冠心病與中風兩項疾病的風險性，透過目前現有文獻上的建議，冠心病風險的危險因子評估包括有：年齡、糖尿病、總膽固醇值、高密度脂蛋白膽固醇值、血壓和抽菸等，計算冠心病風險百分比（預測）的工具，如：http://healthlink.mcw.edu/article/923521437.html。而中風風險的危險因子評估包括有：年齡、糖尿病、血壓、心血管疾病歷史、心房顫動、左心室肥厚和抽菸等，計算中風風險百分比（預測）的工具，如：http://www.westernstroke.org/網站中的WSSC Stroke Tools。至於評估使用阿斯匹靈所帶來相對的傷害則是必須評估腸胃道出血的風險，證據顯示，腸胃道出血的風險與阿斯匹靈是否使用是會隨著年齡增加而增加，USPSTF認為年齡與性別是評估腸胃道出血最重要的危險因素，其他的因素還包括上腸胃道疼痛、腸胃道潰瘍和止痛藥物NSAID的使用。如果病人合併使用止痛藥物NSAID與阿斯匹靈，嚴重腸胃道出血的危險將近是單獨使用阿斯匹靈的四倍之多，如果病人本身有腸胃道潰瘍的病史，使用阿斯匹靈以後則會提高嚴重出血的機會至2-3倍，男性相對於女性，則有兩倍的出血危險性。腸溶膜衣錠或是添加緩衝劑型目前並沒有清楚證據可以減少阿斯匹靈的腸胃道副作用，而無法控制的高血壓和同時使用抗凝血藥物也會增加嚴重出血的危險。（待續）
（本文作者為三軍總醫院臨床藥學部藥師）

本文轉載自 "藥師周刊第1626期" 98 / 6.15~6.21

◎文╱林宗坤
在USPTF的分析資料中，目前醫學界建議預防心血管疾病的阿斯匹靈理想劑量為每天75 - 100mg，或是每隔一天100 - 325mg，但目前各種研究資料顯示並沒有一定的定論，此外研究也證實每天服用75mg的效果似乎與高劑量給予結果是相似的，反而會因為劑量增加而增加腸胃道出血的的比率。阿斯匹靈一般建議一天使用一次，台灣常使用的劑量為100mg（低劑量），在國內衛生署的核准適應症為預防心肌梗塞、預防血栓性栓塞症、短暫性缺血性發作，大部分藥廠會將此藥品做成腸溶膜衣錠以減少腸胃道刺激或延遲吸收的時間（在小腸進行吸收）。在與病人衛教時建議與食物一起服用或是與白開水併服（240ml），需注意不要與制酸劑一起併服。高劑量（約500毫克）的阿斯匹靈在國內衛生署的核准適應症為退燒、止痛（緩解頭痛、牙痛、咽喉痛、關節痛、神經痛、肌肉酸痛、月經痛）等。由於具有退燒、止痛、消炎等作用，長久以來被用為緩解輕度疼痛的第一線治療藥品，包括感冒引起的頭痛、全身不適，以及發炎性關節炎疼痛等。衛生署曾特別提醒：正罹患水痘或流行性感冒症狀的兒童及青少年（16歲以下）應避免使用阿斯匹靈，以避免雷氏（Reyes）症候群的發生，其特徵為嘔吐、嗜睡及好鬥，可能逐漸發展成譫妄及昏迷，死亡率為20-30%，存活者可能遺留永久性腦損傷。

從1974年起，大量的研究證實阿斯匹靈能有效預防心血管疾病。在美國，約58％的死亡原因是由心血管疾病所造成，根據2003年的死亡率統計資料大約每2.7位美國成人死亡人口就有一位因心血管疾病的原因所導致。美國民眾每天吃掉八千萬片的阿斯匹靈，其中至少有一半是用來預防心臟病發作和中風。這種廉價白色小藥片的神奇保健功效，似乎不止於此。研究還發現，阿斯匹靈能降低罹患多種癌症的風險（包括乳癌、結腸癌、卵巢癌、白血病、黑色素瘤、胃癌、食道癌、膀胱癌等），也能預防阿茲海默氏症。

最近一份最新的統合分析文獻，共分析四個大型的隨機、雙盲臨床試驗數據，有2698位病人資料進行研究，服用劑量是每天81 - 325mg，平均年齡58歲，女性佔了60％，平均追蹤33個月，結果顯示服用阿斯匹靈在預防大腸直腸腺瘤（colorectal adenoma）的絕對風險差（absolute risk reduction, ARR）為6.7%（95% CI = 3.2% - 10.2%），換算成現在流行的實證醫學名詞：益一需治數（number needed to treat, NNT=1/ARR)並將其口語化用在自己治療或諮詢的病人上，我們可以根據此文獻的研究證據說：約每15位服用阿斯匹靈的病人，就可以有效的降低1位大腸直腸腺瘤的再發生率2。

無論如何，許多的研究證據在在都顯示阿斯匹靈老藥新妙用的效果，雖然仍有一些研究證據也說明阿斯匹靈在患有周邊血管疾病病人上預防心血管疾病並沒有明顯效果3，但我們仍然不可否認目前大多數的證據告訴我們阿斯匹靈這個很便宜的藥物所帶來給人類的保護效果。（全文完）

參考文獻1. Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Disease: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2009;150:396-404.　2. Bernard F. Cole , Richard F. Logan , Susan Halabi , Robert Benamouzig , Robert S. Sandler , Matthew. J. Grainge, Stanislas Chaussade , John A. Baron. Aspirin for the Chemoprevention of Colorectal Adenomas: Meta-analysis of the Randomized Trials. J Natl Cancer Inst 2009;101: 256-266.　3. Berger JS, Krantz MJ, Kittelson JM, Hiatt WR. Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2009 May 13;301(18):1909-19.
（本文作者為三軍總醫院臨床藥學部藥師）

本文轉載自 "藥師周刊第1627期" 98 / 6.22~6.28

2009年7月8日星期三

花錢真的買得到安全嗎?談「塗藥血管支架」的安全性(上)(中)(下)

(上)◎文╱周梅芳
冠心症的治療在過去的幾十年有了相當大的突破，由氣球擴張術(balloon angioplasty，POBA/PTCA)到金屬血管支架(bare metal stents)的研發，使冠心症導致的死亡率大幅降低，血管支架很快便成為治療穩定或不穩定冠心症的主流。然而，金屬血管支架產生再狹窄(restenosis)或血管重建（revascularization）等併發症，往往使得患者必須再進行第二次手術。直到1990年代晚期，許多研究報告指出塗藥血管支架(drug-eluting stents) 可進一步改善金屬血管支架產生的血管再狹窄或血管新生情形，因此，目前已廣為使用於冠心症的治療。由於國內的健保仍無法完全給付塗藥血管支架的使用，對於動輒數萬元的塗藥血管支架，並非所有患者皆負擔得起，然而，塗藥血管支架真的是萬靈丹嗎？可以一勞永逸嗎？值得進一步探討。

Q1：何謂塗藥血管支架？塗藥血管支架所使用的藥品有哪些？機轉為何？塗藥血管支架係在血管支架塗上藥物，以減少血管支架內再狹窄(in-stent restenosis, ISR)發生機率。植入血管支架對於血管內皮細胞無疑是一種破壞，血小板會聚集於受損的組織，在血管支架周圍產生血栓，因此，進行血管支架植入的患者，必須長時間（六 ~ 十二個月或更長）服用雙重抗血小板藥物（aspirin+ clopidogrel ）。另一方面，ISR是一種自然發生的血管修復機制，過程包括血管內皮細胞轉移（endothelial cell migration）、細胞外基質（extracellular matrix）以及血管內膜（intimal）形成，能抑制 ISR發生的藥物將可作為塗藥支架所使用。目前塗藥血管支架可應用的藥物包括四大類：抗癌瘤藥物（Anti-neoplastics）、免疫抑制劑（Immunosupressives）、細胞轉移抑制劑（Migration Inhibitors）、癒合促進因子（Enhanced Healing Factors）。其中，抗癌瘤藥物及免疫抑制劑是目前最常使用的兩大類藥品。以下，茲就此四類簡單說明。一、抗癌瘤藥物（Anti-neoplastics）這一類的藥品最常用於塗藥血管支架就是紫杉醇（paclitaxel），紫杉醇可使細胞內微小管聚集，避免細胞分裂，達到抑制細胞生長或減少新生血管內膜（neointimal）的形成，另外，也有研究指出Methotraxate、Vincristine以及Statin類降血脂藥，可提供類似的效果。二、免疫抑制劑（Immunosupressives）這類藥品通常是用於器官移植後，避免排斥的發生，由於可抑制DNA的生合成，達到停止細胞週期運轉的功能，因此也有助於改善植入血管支架後出現血管再狹窄的情形。常用於塗藥血管支架的包括sirolimus、zotarolimus、everolimus、tacrolimus等，而sirolimus對於血管內皮的增生更有優異的抑制效果。三、細胞轉移抑制劑（Migration Inhibitors）使用這類藥品主要是避免血管內皮細胞轉移到血管支架內側；因為一旦平滑肌細胞轉移到血管支架空腔內，便會產生細胞外基質，降低血液的流通性，因此，避免血管內皮細胞轉移，將有助於避免使用血管支架後產生的血管再狹窄。Batimastat和halofuginone便是屬於這一類藥品。四、癒合促進因子（Enhanced Healing Factors）促進受損血管壁的修復對於預防ISR是最緩和的策略，Vascular endothelial growth factor (VEGF)是這類藥品的代表。VEGF提高支架植入部位血管的修復速度，降低因組織受損後引發的趨化作用(chemotaxis)，避免血小板在受損組織的聚集產生血栓，達到降低ISR發生機率。可提供Nitrous oxide （NO）的化合物也被認為可能能提供相同的作用。（待續）

（本文作者為三軍總醫院臨床藥學部藥師）

本文轉載自 "藥師周刊第1628期" 98 / 6.29~7.05

(中)◎文╱周梅芳
Q4：塗藥支架可能產生的不良反應有哪些?塗藥支架上市後，因有效改善金屬支架產生的血管再狹窄或血管重建情形，使用率在短期內快速上昇，直到2006年BASKET-LATE study 及Camenzind meta-analysis發表了相關研究結果：追蹤植入塗藥血管支架後18個月至3年，發現植入塗藥血管支架後會明顯增加死亡率及發生心肌梗塞的機會。這兩個意外的結果使醫界對於塗藥支架的使用出現爭議。FDA在2006年12月12日也特別提出使用塗藥支架之警訊，但因為研究對象數量較少且發生機率低，發生的原因、機制也不明，因此認為塗藥的心臟支架是安全的，不過對於病情較複雜的患者（如：糖尿病、急性心肌梗塞、多重血管疾病）仍須長時間追蹤不良反應。而國內衛生署也陸續接獲多起塗藥血管支架不良反應個案，到底塗藥支架的安全性報告如何呢？與金屬血管支架有何差別？以下就主要的不良反應作簡單討論。

1. 死亡率2006年在Barcelona的心臟學世界會議(World Congress of Cardiology in Barcelona)發表一篇統合性分析（meta-analysis）研究結果，接受sirolimus塗佈血管支架的患者，在2-3年後死亡機率明顯上昇。2007年有一篇針對接受塗藥支架患者，觀察6個月的研究（Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry observational study）報告也提出類似的結果。不過，另外也有許多系統性回顧或統合性分析研究將術後追蹤的時間延長至4~5年，則發現相較於金屬支架，死亡率並沒有增加。2. 支架內血栓形成（sten thrombosis, ST）接受血管支架之患者若術後出現ST，癒後較不理想，也可能導致猝死。早期ST發生機率，使用金屬支架或塗藥支架是沒有差異的。但是在術後1年發生的晚期ST，相較於金屬支架，使用塗藥血管支架有較高的趨勢。3. 血管內皮細胞功能異常(Endothelial dysfunction)血管內皮細胞功能異常可能發生在粥狀動脈硬化初期或是植入血管支架時對血管造成的傷害。曾有研究指出，使用塗藥血管支架造成血管內皮細胞功能異常的機會較高。4. 晚期獲得的支架貼壁不良（Late-Acquired Incomplete Stent Apposition, Late- Acquired ISA）Late-Acquired ISA是指經由血管內超音波觀察到血管支架與血管壁出現完全分離的情形，與late ST發生有關，原因可能是與血管支架植入後，血管發生「正向重新塑造（positive vessel remodeling）」所導致。對植入血管支架之患者進行6個月的追蹤，發現使用塗藥血管支架的患者有較高的比例會出現Late- Acquired ISA，不過，對於術後更長時間的追蹤，目前並無相關報告。雖然塗藥支架可以有效降低金屬血管支架產生的血管再狹窄或血管新生情形，但是仍有許多副作用及不良反應被提出，病患若有需要使用血管支架時，必須經專科醫師作詳細評估，患者本身及家屬也盡可能針對可能發生的不良反應有進一步瞭解後，再決定是否要自費負擔塗藥支架，千萬不要趨之若鶩。（待續）
（本文作者為三軍總醫院臨床藥學部藥師）

本文轉載自 "藥師周刊第1629期" 98 / 7.06~7.12

(下)◎文╱周梅芳
Q2：何種情況可以使用塗藥血管支架？依據我國現行「全民健康保險部分給付塗藥血管支架作業」：保險對象如符合血管支架之適應症，經醫師詳細說明並充分瞭解後，可選擇使用較昂貴且未納入健保給付範圍之塗藥血管支架，唯超出健保局給付金額部分，需自行負擔。血管支架之適應症簡述如下（詳細內容可參閱健保條文）：1. 於執行心導管氣球擴張術時(或術後二十四小時內)冠狀血管產生急性阻塞(acute closure)或瀕臨急性阻塞狀況者(threatened closure)。2. 原發性病灶(DE NOVO lesion)血管內徑>=2.5毫米，經氣球擴張後，殘餘狹窄經測量仍大於百分之四十以上者。3. 經皮冠狀動脈擴張術後，原病灶再發狹窄大於百分之五十之病灶。4. 冠狀動脈繞道手術(CABG)後，繞道血管發生百分之七十以上之狹窄病灶。5. 分支血管開口處(ostial)病灶，且血管內徑>=2.75毫米，狹窄>=70%。6. 慢性完全阻塞(二個月(含)以上)。7. 急性心肌梗塞發作12小時(含)以內進行氣球擴張術。8. 每一病人每年給付三個血管支架為限，但內膜剝離長度大於50毫米之情況除外。
Q3：何種情形不適用塗藥血管支架？除了經濟上的考量之外，當患者出現下列不適合血管支架的情形時，當然也就不適合塗藥血管支架。1. 血管內徑過小（＜2.5 毫米）。 2. 血管阻塞的狀況經評估後，無法被氣球導管擴張。3. 對塗佈的藥物或是對作為支架的不銹鋼材料過敏另外由於進行血管支架植入後，必須長時間服用抗血小板藥物，因此對於抗血小板藥物過敏之患者，或是正處於出血狀態或極易出血患者，以及服藥順從性不佳的患者，也不建議。（全文完）
參考文獻1. 中央健康保險局作業彙編，全民健康保險部分給付塗藥血管支架（醫院篇），9812152. FDA Statement on Coronary Drug-Eluting Stents, http://www.fda.gov/cdrh /news/ 091406. html．3. Pfisterer ME, Kaiser CA, Bader F, Brunner-La Rocca HP, Bonetti PO, Buser PT. Late clinical events related to late stent thrombosis after stopping clopidogrel: prospective randomized comparison between drug-eluting versus bare-metal stenting. Program and abstracts from the American College of Cardiology 55th Annual Scientific Session; March 11-14, 2006. 4. Maluenda G, Lemesle G, Waksman R. A critical appraisal of the safety and efficacy of drug-eluting stents. Clin Pharmacol Ther. 2009;85(5):474-80.5. Cilingiroglu M, Khan F. Drug-eluting stents and vulnerable plaque. Curr Atheroscler Rep. 2009;11(2):146-8.（本文作者為三軍總醫院臨床藥學部藥師）

本文轉載自 "藥師周刊第1630期" 98 / 7.13~7.19

2009年6月6日星期六

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